钯残留超标、成本又高——你选对催化剂了吗？

在制药领域，小分子药物有着悠久的历史，并且随着研究的深入，越来越多新型的化合物分子展现出在疾病治疗领域的广阔潜力。每一种新型的化合物分子都通过一种或几种基础的分子砌块来组成，而催化剂在这个过程中扮演着至关重要的角色。

有数据显示，一款原料药分子平均需要通过12步反应来合成，催化剂的应用不仅能够显著提高化学反应的速度、选择性和效率，还推动了新药的研发和生产过程。

以辉瑞公司开发的小分子药物Cl-1034为例（图2），该化合物是一种应用于肾脏疾病的内皮素受体拮抗剂。其关键合成步骤是通过三氟甲基苯磺酸酯与硼酸的Suzuki偶联反应完成的。

诺华公司的研究则展示了Suzuki反应在抗肿瘤药物开发中的应用潜力，成功实现了多种活性化合物的高效合成。该化合物是一种有效的癌细胞生长抑制剂。其中C9-C14和C15-C21片段的连接是通过Suzuki交叉偶联反应实现的。该反应中使用的催化剂为Pd(dppf)Cl₂, 其中双膦配体（dppf）能够稳定钯的氧化态，并提供特定的几何环境，从而显著提高反应的选择性和催化效率，常用于Suzuki交叉偶联反应。

在早期文献报道的偶联反应中，大多数都使用均相钯催化剂。而在制药工业中，这会带来一个问题，例如即使经过纯化步骤后，产物仍可能被钯金属残留物污染，这对生物活性化合物的大规模合成（尤其是在制药行业中）构成了挑战，因为它们通常都需要对于金属残留量进行严格控制。

使用非均相催化剂的优势在于，它们可以通过过滤在反应结束时被去除。产物不会受到过渡金属或其他配体的污染，并且允许催化剂被回收，从而用于其他的反应。其中，Pd/C（碳负载钯催化剂）已被发现是常规均相催化剂的一种高效且经济的替代品，并且长期以来已被广泛用于氢化、脱氢、脱氯和偶联反应。

葛兰素史克曾经使用碘代芳烃与呋基硼酸进行偶联反应，用于合成其适用于实体瘤的PTK抑制剂。最初，他们使用 Pd(dppf)Cl₂ 作为均相催化剂，但即使经过纯化后，交叉偶联产物中仍存在钯残留物（520–850 ppm），这使得该工艺不适合用于大规模合成。通过改用 10% Pd/C作为催化剂，他们成功开发出一种可以扩展到公斤级底物的高效偶联方法，并且在纯化后将钯污染水平降低了二十倍（19-52 ppm）。

针对Pd(dppf)Cl₂以及Pd/C催化剂在科研与企业中的广泛应用，默克发布了面向中国本土市场的催化剂系列，在保证产品高质量的前提下，提供更大包装和更加有竞争力的价格，可以广泛满足科研，制药等领域对于大批量高品质催化剂的需求。

Pd/C 碳负载钯催化剂（10%）

extent of labeling: 10 wt. % loading, matrix carbon powder, wet support

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